NMNがマウスの血管の老化を防ぐことが明らかになった

NAD +の低下はマウスの心血管疾患を促進し、NAD +の前駆体であるNMNはこの症状を軽減できる。

ハイライト:

・CD38（あるNAD +を消費する酵素である）の欠乏は、高血圧や心血管疾患に伴う血管の変化を緩解する。

・NMNの補充とCD38の抑制という2つの方法は、血管細胞の周期的な停滞(老化)を改善することによって心血管機能を回復させる。

 

CD38は、ニコチンジヌクレオチド(NAD +)を分解する主要な酵素であり、NAD +は400種類以上の重要な細胞活動の補助因子である。老化に関与していることも明らかになっている。四川大学と南昌大学の研究者は、「信号伝達と標的治療」では、CD38と関連した細胞内NAD +の低下が、アテローム性動脈硬化や高血圧などの加齢に関わる心血管疾患を引き起こす過程で鍵となることを指摘している。

CD38が欠乏したマウスとCD38抑制剤を補充したマウスとNAD +の前駆体であるNMNを補充したマウスの間では、高血圧と血管細胞の老化(細胞の再複製が不可能な永久的な状態)を抑制して心血管疾患を阻止する。

さらに、CD38の欠乏やNAD +補助食品が、細胞外嚢胞間の信号ペイロードを抑制することによって、血管細胞の老化を著しく遅らせ、細胞外嚢胞が隣接して損傷していない細胞の老化を促進する。

研究者は、「NADブースト療法とCD38抑制剤の適用は、加齢関連疾患を治療する新たな方法かもしれない」と考えている。

 

老化は心血管疾患を引き起こす

年を取るにつれて、心血管疾患の発症率は著しく増加していく。老化細胞の蓄積——恒久性細胞の周期的な停止状態——老化の標識であり、心不全、アテローム性動脈硬化、高血圧などの心血管疾患の病態進行に関与していることも証明された。血管平滑筋細胞(VMCs)の老化は、血管の病理的再生や高血圧の抑制を悪化させる。

 

NAD +の低下は血管細胞を老化させる

今回の研究では、マウスの化学的に誘導される血管再形成が、遺伝子からCD38を除去するか抑制剤でCD38を阻止することで、劇的に緩和されることが明らかになった。これが心血管疾患の発展モデルことを示した。

マウスからCD38遺伝子を削除したところ、これらの動物では、高血圧、血管壁の厚さの増加(血管が硬くなって機能が低下することを示している)、血管の健全性を維持する鍵となるタンパク質のレベルの変化などが改善された。また心血管疾患を引き起こすプロセスもよくなった。

その結果、CD38の欠乏によって化学的に誘発されるDNA損傷が大幅に減少し、これらのマウスの動脈VSMCにおける老化関連標識の蓄積が減少したことも明らかになった。

研究者は、「これまでの研究では、CD38が高血圧の血管再形成を助けるだけでなく、VSMC老化にも悪影響を与えることが明らかになった。そして、NAD低下と老化との相関が裏付けられた」と結論づけている。

 

NAD +のレベルを上げると、高血圧や血管再生を緩和できる

NAD +を補充することでvsmcの老化を助けるかどうかも研究された。

健康状態では、非修飾マウスに比べて、CD38を欠損したマウスでは、大動脈組織全体の細胞内NAD +レベルが50%近く増加した。また、NMN (300 mg / kg)経口投与により、 NAD +のレベルが向上し、化学誘導の高血圧が軽減される。

これらの高血圧マウスでは、NMN (i.p、10 mg / kg /线量)を注射した後、血管の中膜の厚さ、中膜—管弁比とコラーゲン溜飲がそれぞれ26%、27%と30%減少した。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34112762/NMNはマウスの高血圧と血管新生を遅らせる。(a)アンジオテンシンⅡ(AngⅡ)という高血圧を誘導する化学物質を注射した後、NMNを投与したか投与しなかったマウスの尾動脈の血圧を7日ごとに測定した。

(b)アンジオテンシンⅡ(AngⅡ)を注射する4周間Ｈ後、NMNマウスの頸動脈の収縮圧と拡張圧を検出した。

 

細胞培養において、vsmcに外部由来のNAD + (100 μ m)をあらかじめ与え、ang iiによる細胞老化の指標を調べた。その結果、老化細胞の陽性面積が54%減少した。

また、研究者がCD38のレベルを上げてから、VSMCsの老化レベルが著しく増加した。これらの結果は、CD38がアンチエイジングの薬理的標的になる可能性を強く支持している。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34112762/ NAD +を補充するとAng ii誘導細胞の老化が回復する。血管平滑筋細胞(VSMCs)にNAD + (100 μ m)を投与して4時間後、Ang iiを投与する。これらの化合物は全て培地に3日間保存された。VSMCsは老化マーカー(SA-β-gal)で染色される。

 

CD38とNAD +がコントロールの細胞間貨物容器が老化を誘導する

研究者は、CD38欠乏が細胞外嚢胞(細胞を包む同じ脂肪からなる球形の容器)の形成、分泌、内化を抑制することによってVSMCの老化を減少させることを証明した。これらの構造は細胞と臓器の間で分子を伝達し、老化の過程で隣接する細胞分子の老化を加速させる。

本研究では、Ang IIから攻撃された平滑筋細胞の小細胞外嚢胞が、損傷していない細胞の近くの老化を加速させた。さらに、これらの小さな細胞外小胞は老化した細胞に内部化されやすく、老化を悪化させる。

「これにより、高血圧VSMCの老化メカニズムの理解を促進し、血管の老化を減らすための新しい治療ターゲットに対する新たな知見を提供する」と結論付けている。

「我々の研究結果は、CD38の抑制やNADの補充が加齢関連疾患を治療する潜在的な治療策として働く可能性を示す強力なエビデンスを提供している」。

 

ソース

Gan L, Liu D, Liu J, Chen E, Chen C, Liu L, Hu H, Guan X, Ma W, Zhang Y, He Y, Liu B, Tang S, Jiang W, Xue J, Xin H. CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 11;6(1):223. doi: 10.1038/s41392-021-00625-0. PMID: 34112762.