皮膚細胞を紫外線から守ることがNMNの合成に依存する

研究により，NAD＋レベルを維持することは、紫外線の損傷に対する皮膚細胞の生存反応に極めて重要であることが示されている。

ハイライト：

・NAMPTとPAPP酵素はそれぞれNAD＋を生産し消費し、紫外線によって触発され、細胞の生存と機能障害の間で綱引きをする。

・NAMPTを抑制するとPARPからNAD+が供給されなくなり、紫外線損傷や細胞増殖に対する皮膚細胞の反応を阻害する。

・紫外線に損傷された皮膚細胞において、NAD+の前駆体サプリメントは、NAMPT抑制剤の代わりに細胞のエネルギー産生と増殖を促進し、皮膚の老化に潜在的な治療法を提供する。

 

人の細胞は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)に依存して、働いている。

老化によるNAD+レベルの低下には、代謝の乱れ、がんや神経変性疾患などの病気が大きく関わっている。

 

老化と同様、太陽からの紫外線もNAD+ を消耗する。

現在、これらのNAD+の消耗がどのように働き、どのように予防や逆転するかが話題になっている。DHC研究所の内藤辻研究員らは、紫外線損傷がNAD+の合成とNAD+の消費酵素のバランス行動を活性化させる。このバランスが人間の皮膚細胞の生存や機能障害を決定していると発表した。

そして、紫外線がナイチンアミドホスホリボース転移酵素(NAMPT)を活性化させてNAD+の前駆体であるNMNを生成し、NAD+の消費酵素であるポリadpリボポリメラーゼ(PARP)を活性化する。

このバランスの過程でNAD+の合成に問題が出ると、PARPはNAD+を大幅に使い、皮膚細胞の増殖の停滞と機能障害を引き起こす。

興味深いのは、NAMPTを遮断したNAD＋の生産はPARPにnadを排出させるが、NAD+前駆体であるNMN(100µM)やニコチンアミドヌクレオチド（NR；50µMを補充すると、紫外線に損傷された細胞の回復力が回復できる。

 

内藤氏は「皮膚がUVA/Bに照らされ続けているため、NAMPTの紫外線ストレスによる保護作用を了解して、肌の光老化の予防と治療に役立つ」と述べた。

 

NAMPTはNAD+を生成し、細胞のエネルギー生産と生存能力を促進する

NAMPTはNAD+の前駆体であるNMNを生成するため、辻内藤はこのNMNを生成する酵素が紫外線によって消耗されるNAD+を回復させるかどうかを調べたかった。

NAMPT抑制剤のfk866を紫外線を照射した細胞に投与すると、深刻なNAD+欠陥を起こす。さらに、NAMPT活性の除去は、紫外線損傷後のNAD+レベルの回復を抑制した。これは、NAD+レベルを維持してPARPを相殺する上でNAMPTが極めて重要な役割を果たしていることを示している。

 

内藤辻研究員らは、紫外線がNAMPT活性にへの影響を調べたところ、皮膚細胞を照ると、NAMPT酵素は紫外線損傷後の8時間で、元の3倍近く活性化することを発見した。

NAMPT活性の刺激は、紫外線損傷に直面したときのエネルギー生産を促進することで細胞の健康に影響を与える。

しかし、紫外線照射の間、NAMPTを遮断すると、細胞の活力が約35%低下することから、NAMPTが紫外線損傷後の細胞の健康維持と生存に役立つことを示している。

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34130091/ 紫外線放射によりNAD+のNAMPT活性化が生じる。左の図は、紫外線を1時間照射した後、NAD+レベルが著しく低下したが、時間とともに回復してきた。NAMPT阻害剤fk866治療はこの回復を阻害し、NAMPTがNAD+のレベルを回復させる役割を果たすことを示している。中の図は、紫外線照射がNAMPTを活性化させることを示している。右の図は、fk866がNAMPTを遮断した後、紫外線に照らされた細胞の活力への影響。これらは、紫外線の損傷がNAD+のNAMPT活性を誘導し、細胞の健康と生存を促すことを示している。

 

紫外線損傷はNAD+消費酵素を引き起こす

NAD+の代謝に関与するもう一つの酵素がPARPである。PARP酵素はdna修復に重要なので、細胞の健康と生存を促進するが、その過程でNAD+が大量に消費される。紫外線に刺激され、紫外線によるdnaが損傷している可能性もある。しかし、紫外線とPARPとNAD+レベルの関連はまだ詳しく調べられていない。

 

このことから、内藤辻研究員らは、紫外線にさらされた皮膚細胞で観察されるNAD+レベルの低下がPARPの活性化に関わるかどうかを調べた。

紫外線はNAD+のレベルが大きく消耗するが、3- abという分子でPARP活性を遮断すると、NAD+濃度が回復していく。

これらの発見は、PARP活性化は紫外線によるNAD+レベルの低下では、重要な役割を果たしていることを示唆している。

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34130091/ 紫外線はNAD+消費酵素PARP活性化を誘導する。上段の画像はPARPの活性化を緑色で示し、中段の画像は細胞の中心(核)を青色で示している。下段は画像を合成し、紫外線暴露後10分でPARP活性化が大幅に増加するが、最初の1時間では減少することを示している。このグラフでは、紫外線照射後のNAD+レベルが約60%低下したが、PARP阻害分子である3- abを皮膚細胞に作用させると、はるかに顕著な低下は示されていない。以上の知見は、PARP酵素が大量の紫外線によるNAD+の枯渇の原因を示している。

 

NAMPTはNAD＋レベルのバランスを調整するに役に立つ

これらの結果は、NAD+を増強する分子が、紫外線による損傷と皮膚老化の際に、バランスのとれたNAD＋レベルを維持するのに役立つ可能性があることを示している。

加齢とともにNAD＋のレベルバランスがなくなり、加齢に関連した病気にかかりやすくなる。興味深いことに、NAMPT抑制中に紫外線損傷を受けた皮膚細胞にNMNまたはNRを補うと、細胞エネルギーの産生と増殖が回復できる。以上の結果は、紫外線損傷と皮膚の老化の間に，NAD＋増強分子が平衡を維持するNAD＋レベルに寄与する可能性があることを示している。

 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34130091/ NAMPTが人体の皮膚細胞を紫外線による損傷から守る仕組み。紫外線はNAD＋を消費する酵素PARPを刺激して、NAD＋のNAMPTを生成した。NAMPTはSIRT 1酵素活性を駆動し、蛋白質p 53から分子ラベル（アセチル基）を除去し、その細胞増殖の停滞を抑制する。PARTとNAMPTの相互作用はNAD＋レベルのバランスにおいて重要な役割を果たしている。

 

内藤氏は「NAMPTが日々のUVA/Bに露出した皮膚保護に関与していることを説明するだけでなく、NMNおよびNRという新たな候補分子が、加齢に伴う皮膚病や機能衰退に対する治療薬と予防剤として有効である」と述べた。

 

今回の研究では、加齢に伴って、NAD＋レベルのバランスの複雑な動態が明らかになった。例えば、NAMPT酵素のレベルが低下すると、PAPP酵素の消費は、特に紫外線による皮膚の損傷に直面した時、NAD＋レベルの劇的に低下させる可能性がある。この研究はまた、NMNやNRなどのサプリメントを使用してNAD＋レベルを高めることが、加齢中の皮膚細胞の健康を促進することも支持している。この経路を解明することで、加齢に伴う皮膚の損傷を防ぐ新しい方法を見つけるかもしれない。

 

ソース

Katayoshi T, Nakajo T, Tsuji-Naito K. Restoring NAD+ by NAMPT is essential for the SIRT1/p53-mediated survival of UVA- and UVB-irradiated epidermal keratinocytes. J Photochem Photobiol B. 2021 Jun 12;221:112238. doi:10.1016/j.jphotobiol.2021.112238. Epub ahead of print. PMID: 34130091.